Կրիպտոսպորիդիոզ. ժամանակակից պատկերացումներ

Բանալի բառեր. Cryptosporidium parvum, կրիպտոսպորիդիոզ, դասակարգում, գենետիկա, համաճարակաբանություն, փոխանցման ուղի, կենսացիկլ, ախտածագում, կլինիկա, ախտորոշում, բուժում    

Ընդհանուր տեղեկություններ 

Cryptosporidium parvum-ը (CP) հայտնաբերվել է E. Tyzzer-ի կողմից դեռևս 1912 թ. [14, 30, 31], սակայն մարդու մոտ կրիպտոսպորիդիոզի (ԿՍ) առաջին դեպքը գրանցվել է 1976 թ. 3-ամյա մի աղջնակի մոտ, որը մինչ այդ երկու շաբաթ տառապում էր սուր գաստրոէնտերիտով [23]: Այսպիսով, 1976 թ. CP ճանաչվեց որպես մարդու ԿՍ-ի հարուցիչ: 1982 թ., երբ ԱՄՆ-ում բռնկվեց ՁԻԱՀ-ի համաճարակը, ՁԻԱՀ-ով հիվանդների մոտ դիտվեց կրիպտոսպորիդիոզի դեպքերի թվի աճ: Պարզվեց, որ CP ՁԻԱՀ-ով հիվանդների մոտ խորացնում է իմունասուպրեսիան և ԿՍ հանդիսանում է ՁԻԱՀ-ի 26 ինդիկատոր հիվանդություններից մեկը: 

Համաճարակաբանությունը և փոխանցման ուղիները

2002 թ. տվյալներով  լուծից (դիարեա) գանգատվող ՄԻՎ-ով հիվանդների մոտ ԿՍ-ի տարածվածությունը ամբողջ աշխարհում կազմել է 32% [12]: Խրոնիկական ԿՍ-ով տառապում է ՁԻԱՀ-ով հիվանդների 10%-ը զարգացած երկրներում և 40%-ից ավելին] որոշ զարգացող երկրներում:   Սակայն  վերջին  տարիներին    ԿՍ-ով տառապող ՁԻԱՀ-ով հիվանդների իրական թիվը նվազել է, ինչը հավանաբար պայմանավորված է ՁԻԱՀ-ով հիվանդների բուժման արդյունավետության մեծացմամբ [32]: 

ԿՍ-ը գրանցվել է բոլոր մայրցամաքներում` և´ գյուղաբնակների, և´ քաղաքաբնակների մոտ բոլոր տարիքային խմբերում [7, 21]: Փոխանցումը սովորաբար տեղի է ունենում ֆեկալ-օրալ ճանապարհով, հաճախ տնային կաթնասունների կղանքով աղտոտված ջրի միջոցով: Այսպես, ԱՄՆ-ում գրանցվել է ԿՍ-ի 6 խոշոր բռնկում` խմելու ջրի վարակման հետևանքով [13, 18]: Զարգացած երկրներում կղանքի միջոցով մշտապես CP օվոցիստներ է արտազատում բնակչության մոտավորապես 0.4%-ը և լուծի կապակցությամբ հոսպիտալացված հիվանդների 2.0-2.5%-ը: ԱՄՆ-ի բնակչության 30-35%-ը   (ըստ  մի այլ  հետազոտության` 50%-ից ավելին) հակամարմիններ ունի CP նկատմամբ [32]: ԿՍ-ը խրոնիկական լուծի պատճառ է հանդիսանում նաև քաղցկեղով հիվանդների մոտ  [12], իսկ CP օվոցիստները հայտնաբերվել են նաև փոխպատվաստված երիկամով և հեմոդիալիզի վրա գտնվող հիվանդների կղանքի նմուշներում [3]: 

Մարդը կարող է վարակվել ԿՍ-ով` ա) վարակված ջրի միջոցով, բ) կենդանիների` հատկապես   գառների   և   հորթերի   կղանքի   հետ   շփման հետևանքով, գ) մարդկանց` միմյանց հետ անմիջական շփման հետևանքով, դ) վարակված հում սննդամթերքի միջոցով [14]: 

Միջավայրում CP քանակի մեծացմանը կարող են նպաստել որոճող կենդանիները, խոզերը, կատուները և այլն: Փորձերից մեկում 4 օրական հորթերին per os ճանապարհով արհեստականորեն վարակել են CP 25 մլն օվոցիստներով: Կղանքում օօցիստները սկսվել են հայտնաբերվել 6-8 օր հետո: 24 ժ ընթացքում գրանցվել է նվազագույնը 2 մլրդ, իսկ առավելագույնը] 24 մլրդ օօցիստ: Պարզվել է, որ 1 շաբաթվա ընթացքում 1 հորթի կղանքով արտաքին միջավայր է անցնում մոտ 50 մլրդ օվոցիստ [32, 33]: CP օվոցիստները ապաակտիվանում են տաքացումից, սառեցումից և չորացումից, ինչպես նաև զգայուն են ուլտրամանուշակագույն ճառագայթման նկատմամբ [4]: Երկու և ավելի ժամ չորացումը կործանարար է CP-ի օվոցիստների համար [27]: Ուստի ջերմային մշակման ենթարկված և չորացրած սննդամթերքն ապահով է համարվում [1]:

Իմունաֆլյուորեսցենտային հետազոտությունը ներկայումս ամենահաճախ կիրառվող մեթոդն է միջավայրի նմուշներում օվոցիստների որոշման համար: Քանի որ CP-ի օվոցիստներն (որոնք կարելի է հայտնաբերել գետակներում և լճակներում) ունեն շատ փոքր չափեր (4-6 մկմ տրամագիծ) և կայուն են քլորի և այլ ախտահանիչ նյութերի նկատմամբ, ապա չի երաշխավորվում ջրի բավարար մաքրումը: Բացի այդ, CP-ի ախտորոշիչ տեստավորում կատարող լաբորատորիաների ճշգրտության աստիճանը լայնորեն տատանվում է` պայմանավորված օվոցիստների կոնցենտրացման ոչ հզոր տեխնիկայով և հայտնաբերիչ նյութերի ու ջրիմուռների փոխազդեցությամբ [32]: 

Դասակարգումը

CP-ը 3-5 մկմ չափերով մակաբույծ նախակենդանի է, պատկանում է Cryptosporidium ցեղին: Ներկայումս Cryptosporidium ցեղի դասակարգումը հետևյալն է` տիպ` Apicomplexa [Levine, 1970], դաս` Conoidasida [Levine, 1988], ենթադաս` Coccidiasina [Leuckart, 1879], կարգ` Eucoccidiorida [Leger et Duboscq, 1910], ենթակարգ` Eimeriorina [Leger, 1911], ընտանիք` Cryptosporidiidae [Leger, 1911],  ցեղ`  Cryptosporidium  [Tyzzer, 1907]  [17]:  CP-ը ազգակից է բժշկական մեծ նշանակություն ունեցող այնպիսի Coccidia-ների, ինչպիսիք են Toxoplazma gondii-ն, Isospora belli-ն և Plasmodium-ի տեսակները: 2004 թ. դրությամբ հայտնաբերվել են Cryptosporidium-ի 22 տեսակներ (C. parvum, C. muris, C. baileyi, C. wrairi, C. meleagridis, C. serpentis, C. canis, C. felis և այլն) [24, 26]: 

Գենետիկան

CP-ն ունի առնվազն 2 գենոտիպ` 1 և 2: Գենոտիպ 1-ը կամ H (անգլ. human` մարդկային) կոչվում է նաև Cryptosporidium hominis, ախտահարում է գերազանցապես մարդկանց: Գենոտիպ 2 կամ C (անգլ. calf` հորթ) դասական CP-ն է, որն ախտահարում է և´ կենդանիներին, և´ մարդկանց: Գենոտիպ 1-ը ավելի ագրեսիվ է մարդու հանդեպ և դրա դեպքում բացահայտ շրջանի տևողությունը մոտ 2 անգամ գերազանցում է գենոտիպ 2-ին և կազմում մոտ երկու շաբաթ: Յուրաքանչյուր սպորոզոիտի հապլոիդ կորիզում գտնվում են 8 քրոմոսոմներ, որոնք պարունակում են 10.1-10.4 մլն ազոտային հիմքեր` շատ քիչ ինտրոններով: Պարզվել է նաև 15-20 գեների լրիվ հաջորդականությունը [32]: 2000 թ. սպորոզոիտների ցիտոպլազմայում հայտնաբերվել են ՌՆԹ-ի 2 տիպի մոլեկուլներ, որոնցից յուրաքանչյուրն ունի 1000-ական պատճեն, որոնք իրենցից ներկայացնում են Partitiviridae ընտանիքին պատկանող վիրուս [15]: 

Կենսացիկլը և ախտածագումը

CP-ի կենսացիկլը տեղի է ունենում մեկ տիրոջ օրգանիզմում, ինչով էլ տարբերվում է Toxoplazma gondii-ից [7]: Մարդը կարող է վարակվել կյանքի ցանկացած ժամանակահատվածում, և միայն պատվաստման դեպքում է առաջանում  լրիվ  կամ մասնակի իմունիտետ: CP-ի կենսացիկլը սկսվում է, երբ մարդը (կամ կենդանին) օվոցիստներ է կուլ տալիս [11]: Յուրաքանչյուր օվոցիստ ունի 4-6 մկմ տրամագիծ և պարունակում է 4 սպորոզոիտ, յուրաքանչյուրը` 2.0-2.5 մկմ տրամագծով: Սպորոզոիտները թափանցում են զստաղու առանձին էպիթելիոցիտների մեջ և պատվում տիրոջ բջջի ցիտոպլազմայի բարակ շերտով [22]: Ապա տեղի է ունենում բազմակի կիսում (շիզոգոնիա կամ մերոգոնիա)` ավարտվելով 4-5 մկմ տրամագծով I տիպի մերոնտների առաջացմամբ, որոնց ներսում կան 8 մերոզոիտներ: Վերջիններս, թափանցելով նոր բջիջիների մեջ, ենթարկվում են մերոգոնիայի` առաջացնելով լրացուցիչ (II տիպի) մերոնտներ: Ենթադրվում է, որ գոյություն ունի I տիպի մերոնտների անընդհատ առաջացման պոտենցիալ: II տիպի մերոնտները պարունակում են ընդամենը 4 մերոզոիտներ, որոնք մերոնտից դուրս գալուց հետո վերածվում են սեռական ձևերի: II տիպի որոշ մերոզոիտներ թափանցում են բջիջների մեջ և առաջացնում մակրոգամետոցիտներ: Մյուսները ենթարկվում են շիզոգոնիայի հենց բջջի ներսում` առաջացնելով միկրոգամետոցիտներ, որոնք պարունակում են 16 անմտրակ միկրոգամետներ: Միկրոգամետները թափանցում են մակրոգամետների մեջ` առաջացնելով զիգոտ: Զիգոտը մակաբույծի կենսացիկլի միակ դիպլոիդ ձևն է, որի շուրջը առաջանում է կայուն օվոցիստային պատ: Այնուհետև զիգոտը ենթարկվում է մեյոզի, և 1 օվոցիստից առաջանում է 4 սպորոզոիտ: Սպորոզոիտների առաջացումը կոչվում է սպորոգոնիա: Ապա օվոցիստները անցնում են կղանքի մեջ և դուրս գալիս արտաքին միջավայր: Օվոցիստների 20%-ը ի վիճակի չէ առաջացնել օվոցիստային պատ և շրջապատված է միայն մի քանի թաղանթներով (բարակ պատով օվոցիստներ): Ենթադրվում է, որ դրանցից առաջացած սպորոզոիտները ցիստից կարող են դուրս գալ դեռ աղիներում եղած ժամանակ և ախտահարել նոր բջիջներ [9]: 

Այսպիսով, CP-ը ունի 2 աուտոինվազիոն ցիկլեր: Դրանք I տիպի մերոնտների անընդհատ առաջացման և բարակ պատով օվոցիստներից սպորոզոիտների  առաջացման  ցիկլերն են: CP-ի յուրաքանչյուր սերունդ կարող է զարգանալ և հասունանալ 12-14 ժամից պակաս ժամանակամիջոցում, և կենսացիկլի արագության և աուտոինվազիոն ցիկլերի շնորհիվ այս մակաբույծները կարող են մի քանի օրվա մեջ գաղութներով կուտակվել աղիներում [32]: Հյուսվածքային թույլ սպեցիֆիկության պատճառով CP-ը հայտնաբերվել է նաև շնչառական համակարգում [2]: Ճնշված իմունիտետով անհատների մոտ մակաբույծները երբեմն կարող են հայտնաբերվել ստամոքսում, 12-մատնյա և հաստ աղիներում, լեղածորանում և ենթաստամոքսային գեղձի ծորանում [32]: 

Ենթադրվում է, որ սպորոզոիտի հետ կապվելուց հետո աղիների լորձաթաղանթի էպիթելիոցիտները արտազատում են ցիտոկիններ, հիստամին, սերոտոնին, պրոստագլանդիններ, լեյկոտրիեններ և թրոմբոցիտ-ակտիվացնող գործոն, որոնք ազդում են աղիների նյարդերի և հենց էպիթելիոցիտների վրա: Ուստի, էպիթելիոցիտները վնասվում են մակաբույծի ներթափանցման, բազմացման և դուրս բերման ուղղակի հետևանքով կամ էլ T-լիմֆոցիտներով միջնորդավորված բորբոքման միջոցով, որն առաջացնում է աղու թավիկների ատրոֆիա և կրիպտաների հիպերպլազիա: Երկու դեպքում էլ առաջանում է թավիկների կառուցվածքի խանգարում, որն ուղեկցվում է մալաբսորբցիայի համախտանիշով [10]:

CP-ը հիմնականում հանդիսանում է նորածին կենդանիների մակաբույծ, թեև հասուն կենդանիների մոտ ևս նկատվում են ԿՍ-ի թույլ նշաններ, անգամ եթե նրանք արդեն հիվանդացել են այդ հիվանդությամբ: Ճնշված իմունիտետով սեռահասուն կենդանիների փորձնական վարակումը ցույց է տվել, որ ինվազիան դանդաղ է զարգանում, և քիչ դեպքերում է հասնում նորածինների մոտ հայտնաբերված մակարդակին [32]:

Կլինիկան

Կրիպտոսպորիդիոզի կլինիկական ախտանիշները զգալիորեն տարբերվում են նորմալ և ճնշված իմունիտետով հիվանդների մոտ: Նորմալ իմունային համակարգով հիվանդների մոտ կրիպտոսպորիդիոզը սուր, ինքնասահմանափակվող, լուծով դրսևորվող հիվանդություն է` 1-2 շաբաթ տևողությամբ: Կլինիկական նշաններն են առատ լուծը, սրտխառնոցը, փսխումը, որովայնային ջղաձգումները (խիթեր) և սուբֆեբրիլ տենդը: Ճնշված իմունիտետով մարդկանց մոտ հիվանդությունը շատ ավելի ծանր ընթացք ունի և դրսևորվում է հյուծող, խոլերայանման լուծով (օրը մինչև 20լ), ուժեղ որովայնային ջղաձգումներով, հոգնածությամբ, սուբֆեբրիլ տենդով, ախորժակի բացակայությամբ, քաշի կորստով, էլեկտրոլիտային դիսբալանսի նշաններով և այլն [13]: Առողջ մարդկանց մոտ հիվանդությունն առանց բուժման անցնում է մի քանի շաբաթվա ընթացքում [28], իսկ ճնշված իմունիտետով անհատների մոտ հիվանդությունը կարող է դառնալ խրոնիկական և երբեմն ճակատագրական [13]: Ծանր դեպքերում հիվանդը օրական կարող է արտազատել մինչև 15 լ հեղուկ կղանք, ինչը կարող է տևել շաբաթներ կամ ամիսներ: Ակնհայտ է, որ նման վարակը, անգամ եթե ինքնին մահացու չէ, ճնշված իմունային համակարգով հիվանդների մոտ կարող է բերել պայմանական ախտածին մանրէների աճին: Հիվանդության  գաղտնի շրջանը (վարակման և կղանքում առաջին անգամ օվոցիստների հայտնաբերման միջև ընկած ժամանակահատվածը) սովորաբար 4 օր է, իսկ ծանր  դեպքերում` 3 օր: Բացահայտ շրջանը (օվոցիստների կղանքի մեջ անցնելու ժամանակահատվածը) առողջ իմունային համակարգի դեպքում տևում է 6-18 օր: Ըստ DuPont-ի և համահեղինակների հետազոտության (1995) առողջ մարդկանց համար վարակիչ դոզայի 50%-ը (ID50) կազմում է 132 օվոցիստ, իսկ մեկ այլ հետազոտությամբ պարզվել է, որ հիվանդություն կարող է առաջացնել նույնիսկ 9 օվոցիստը [25]:

Ախտորոշումը

Սկզբնական շրջանում CP-ն մարդկանց մոտ ախտորոշվում էր աղիների հյուսվածքային բիոպսիայի միջոցով [14]: Սակայն այս մեթոդը կարող է տալ կեղծ բացասական արդյունքներ` աղիների մակաբուծային վարակի  ՙխայտաբղետ՚ բնույթի պատճառով [7]: Հետագայում սկսեցին զարգանալ ներկման մեթոդները, որոնցով օվոցիստները հայտնաբերվում և իդենտիֆիկացվում են անմիջապես կղանքի նմուշներում: Մոդիֆիկացված թթվակայուն ներկումը ավանդաբար կիրառվում է որպես CP-ի օվոցիստների հայտնաբերման ամենահուսալի և սպեցիֆիկ մեթոդ: Իմունաբանական ELISA և հակամարմինների իմունոֆլյուորեսցենտային (IFA) հետազոտությունների միջոցով կարելի է որոշել հակակրիպտոսպորիդային IgM-ը, IgG-ն և IgA-ն, սակայն դրանցից ոչ մեկն էլ չի կարող ապահովել ուղղակի ախտորոշում: Իմունաֆլյուորեսցենտային մեթոդով կղանքի և ջրի նմուշներում օվոցիստների հայտնաբերման համար կիրառվել են նաև մկան մոնոկլոնալ հակամարմինները [29]: Այժմ կիրառում են շղթայական պոլիմերազային ռեակցիան (ՇՊՌ) կամ ԴՆԹ-ի վրա հիմնված այլ մեթոդներ [16]:

Բուժումը

Ներկայումս ԿՍ-ի համար որևէ անվտանգ և արդյունավետ բուժում գոյություն չունի: Քանի որ ԿՍ-ը նորմալ իմունային համակարգով անհատների մոտ ինքնասահմանափակվող հիվանդություն է, վերջիններիս մոտ տարվում է միայն ընդհանուր պահպանողական բուժում: Մասնավորապես առատ լուծի դեպքում կատարվում է օրալ կամ ներերակային ռեհիդրատացիա և էլեկտրոլիտների ներմուծում [7]: Ճնշված իմունիտետով ԿՍ-ով հիվանդների մոտ փորձել են կիրառել որոշ հակաբիոտիկներ: Որոշակի հուսադրող արդյունքներ ստացվել են ամինոգլիկոզիդային շարքին պատկանող պարոմոմոցինի կիրառումից, որը նվազեցնում է վարակի ինտենսիվությունը և բարելավում է աղիների ֆունկցիան և կառուցվածքը [10]: Պարոմոմիցինը սկզբում կիրառվել է ընտանի կենդանիների կրիպտոսպորիդային լուծի դեպքում [5], սակայն մարդկանց մոտ դրա արդյունավետությունը միանշանակ չէ [6]: Կան տվյալներ, որ պարոմոմոցինը բարելավում է ախտանիշները և նույնիսկ կարող է էռադիկացիայի ենթարկել CP-ին: Սակայն կիրառվող  դեղաչափերը  մոտ են տոքսիկին, իսկ բուժումից հետո հաճախ դիտվում են ռեցիդիվներ: Ուստի հաճախ բավական թանկարժեք աջակցող բուժման  անհրաժեշտություն է ծագում: Փորձարարական հետազոտություններում ազիթրոմիցինի և կովի առաջին կաթի իմունոգլոբուլինների խտանյութի կիրառման դեպքում գրանցվել են որոշ դրական արդյունքներ, սակայն կլինիկորեն ոչ մեկն էլ արդյունավետ չի եղել [20]: Նիտազոքսանիդը թիազոլիդային շարքի նոր հակամակաբուծային դեղամիջոց է, որը կիրառվում է երեխաների մոտ ԿՍ-ի բուժման համար: Այժմ ուսումնասիրվում է դրա կիրառման նպատակահարմարությունը ընկճված իմունային համակարգով հիվանդների մոտ [8]: Չնայած շճաբանական հակամարմինները չեն ապահովում CP-ից պաշտպանությունը` կան հետազոտություններ, որոնք ցույց են տվել, որ դրանք որոշ չափով կանխում են վարակը [11]: ՄԻԱՎ-ով և ՁԻԱՀ-ով հիվանդների մեծ մասի համար տարածուն ԿՍ-ի կարգավորման համար ամենաարդյունավետ միջոցը մնում է իմուն պատասխանի ուժեղացումը` CD4+ T-լիմֆոցիտների քանակի մեծացման ճանապարհով [19]: Այն հիվանդներին, որոնց CD4+ T-լիմֆոցիտների քանակը  փոքր է 200/մմ3, խորհուրդ է տրվում եռացնել իրենց խմելու ջուրը [12]: Ընկճված իմունային համակարգով հիվանդների մոտ արդյունավետ է թվում բուժման դեղաբանական և իմունաբանական միջոցների համակցութ

յունը:

Քանի որ ԿՍ-ի բուժման եղանակները դեռևս զարգացման փուլում են գտնվում, հարկավոր է ուշադրություն դարձնել կանխարգելիչ միջոցառումներին, ինչպիսիք են ջրի մաքրումը և անհատների իմունային պաշտպանության ուժեղացումը:

Գրականություն 

1. Blanchfield R.Cryptosporidiosis IFST Position Statement, Institute of Food Science & Technology, September 1996.
2. Casemore D.P., Garder C.A., O’Mahony C. Cryptosporidial infection, with special reference to nosocomial transmission of Cryptosporidium parvum: a review, Folia Parasitol., 1994, 41(1):17-21.
3. Clifford C.P., Crook D.W., Conlon C.P., et al. Impact of waterborne outbreak of cryptosporidiosis on AIDS and renal transplant patients, Lancet, 1990; 335 (8703):1455-1456.
4. Fayer R., Leek R.G. The effects of reducing conditions, pH, medium and temperature and time on in vitro excystation of Cryptosporidium, Journal of Protozoology, 1984;  31:567-569.
5. Fayer R., Ellis W. Paromomycin is effective as prophylaxis for cryptosporidiosis in dairy calves, J. Parasitol., 1993;79(5):771-774.
6. Fayer R.Cryptosporidium:a water-borne zoonotic parasite, Vet. Parasitol., 2004; 126 (1-2):37-56.
7. Flanigan T.P., Soave R. Cryptosporidiosis, Prog. Clin. Parasitol., 1993; 1-20. [PubMed]
8. Fox L.M., Saravolatz L.D.Nitazoxanide: a new thiazolide antiparasitic agent, Clin. Infect. Dis., 2005; 40(8):1173-1180.
9. Gobel E., Brandler U. Ultrastructure of microgametogenesis, microgametes and gametogony of Cryptosporidium spp. in the small intestine of mice, Parasitologica, 1982; Vol. 18.
10. Goodgame R.W. Understanding intestinal spore-forming protozoa: cryptosporidia, microsporidia, isospora, and cyclospora, Ann. Intern. Med., 1996 Feb 15; 124 (4): 429-441.
11. Heyworth M.F. Immunology of Giardia and Cryptosporidium infections, J. Infect. Dis., 1992 Sep; 166 (3):465-472.
12. 12.Hunter P.R., Nichols G. Epidemiology and clinical features of Cryptosporidium infection in immunocompromised patients, Clin. Microbiol. Rev., 2002;15(1):145-154.
13. Juranek D.D. Cryptosporidiosis: sources of infection and guidelines for prevention, Clin. Infect. Dis., 1995 Aug; 21 Suppl 1: S57-61.
14. Keusch G.T., Hamer D., Joe A., Kelley M., Griffiths J., Ward H. Cryptosporidia–who is at risk?Schweiz. Med. Wochenschr., 1995 May 6; 125 (18): 899-908.
15. Khramtsov N.V., Upton S.J. Association of RNA polymerase complexes of the parasitic protozoan Cryptosporidium parvum with virus-like particles: heterogeneous system, J. Virol., 2000; Vol. 74, No.13:5788-5795.
16. Laxer M.A., D’Nicoula M.E.,Patel R.J. Detection of Cryptosporidium DNA in fixed, paraffin-embedded tisue by the polymerase chain reaction, American Journl of Tropical Medicine & Hygiene, 1992; 47:450-455.
17. Levine N.D.The taxonomy of Sarcocystis (Protozoa, Apicomplexa)  species,  Journal  of  Parasitology,  1986; 72: 372-382.
18. MacKenzie W.R. et al. A massive outbreak in Milwaukee of Cryptosporidium infection transmitted through the public water supply, NEJM,  1994; 331:161-167.
19. Maggi P., Larocca A.M., Quarto M. et al. Effect of antiretroviral therapy on cryptosporidiosis and microsporidiosis in patients infected with human immunodeficiency virus type 1, Eur. J. Clin.  Microbiol.  Infect. Dis., 2000; 19(3):213-217.
20. Martins C.A.P., Guerrant R.L. Cryptosporidium and Cryptosporidiosis, Parasitology Today, 1995; 11:434-436.
21. Meinhardt P.L., Casemore D.P., Miller K.P. Epidemiologic aspects of human cryptosporidiosis and the role of waterborne transmission, Epidemiologic Reviews, 1996; 18 (2):118.
22. Nesterenko M.V., Woods K., Upton S.J. Receptor/ligand interactions between Cryptosporidium parvum and the surface of the host cell, Biochim. Biophys. Acta, 1999;1454:165–173 [PubMed].
23. Nime F.A., Burek J.D., Page D.L., Yardlet J.H. Acute enterocolitis in a human being infected with the protozoan Cryptosporidium, Gastroenterology, 1976; 70(4):592-598.
24. O’Donoghue P.J. Cryptosporidium and Cryptosporidiosis in man and animals. International Journal of Parasitology, 1995; Vol. 25,  2: 139-195.
25. Okhuysen P.C., Chappell C.L., Crabb J.H. et al.Virulence of three distinct Cryptosporidium parvum isolates for healthy adults, J. Infect. Dis., 1999; 180(4):1275-1281.
26. Ramirez N.E., Ward L.A., Sreevatsan S. A review of the biology and epidemiology of cryptosporidiosis in humans and animals, Microbes Infect., 2004; 6(8):773-785.
27. Robertson L.J., Campbell A.T.,  Smith H.V. Survival of Cryptosporidium parvum oocysts under various environmental pressures, Applied & Environmental Microbiology, 1992; 58 (11):3494-3500.
28. Soave R. Human Coccidial Infections.In:Tropical and Geographical Medicine, Mahmoud A.A.F. and Warren K.S., eds., 1994.
29. Sterling C.R., Arrowood M.J. Detection of Cryptosporidium infections using a direct immunofluorescent assay, Pediatric Infectious Disease Journal, 1986; Vol. 5 (suppl. 1).
30. Tyzzer E. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1907; 5:12-13.
31. Tyzzer E. Arch. Protistenkd., 1912; 26:394-412.
32. Upton S.J. Basic Biology of Cryptosporidium.http://www.ksu.edu/parasitology/. Updated: 12 September 2003.
33. Upton S.J., Tilley M., Brillhart D.B.Comparative development of Cryptosporidium parvum (Apicomplexa) in 11 continuous host cell lines, FEMS Microbiol. Lett., 1994; 118:233-236 [CrossRef][Medline].

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ